1962年，陈方安生大学毕业后加入香港政府，1970年升任助理财政司，1979年升任社会福利署副署长，1984年获升为社会福利署署长，成为香港开埠以来首位女性署长。在任期间，她还代表香港政府前往北京，列席《中英联合声明》的签署仪式。
1987年初，陈方安生被政府送到英国皇家国防研究院深造。同年3月，她就改任经济司，成为首位女性华人司级官员。1993年11月，她获彭定康委任，接替霍德爵士为布政司，成为香港开埠以来首位华人布政司，也是唯一一位女性布政司。
香港主权移交后，陈方安生的职业生涯并没有结束。1997年，她被任命为首届特区政府的政务司司长，甚至还跟董建华一起在北京会见中央领导。2001年，陈方安生辞职。当时，她被西方媒体称为“香港铁娘子”“香港良心”。
《纽约时报》形容其辞职“令香港失去了在政府内最有权力维护公民自由和法治的人，是香港自治再无保障之讯号”。2002年，陈方安生获英女皇伊丽莎白二世颁授荣誉圣米迦勒及圣乔治爵级大十字勋章，以答谢她在殖民地时期的贡献。
也正因此，陈方安生在辞职之后更加抱紧了“洋大腿”。她多次跑到英美去告洋状。
