不明原因儿童急性肝炎最新发现什么是超级抗原

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2022-05-16 10:46:02

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具体来说，如下图所示：

腺病毒（AdV）增强新冠病毒超级抗原介导的严重急性肝炎的病理学示意图。

在感染新冠病毒后，病毒库可能会随着时间的推移导致反复的超级抗原介导的免疫细胞激活，如多系统炎症综合征（MIS-C）。如果存在此类病毒库，并且儿童随后感染了腺病毒（AdV），这种超抗原介导的影响可能会更加明显，并可能导致免疫异常，如最近报告的急性重度肝炎，这就是为什么在这些病例中应该调查这种免疫病理学的证据。

研究者报告了小鼠实验中的类似情形：腺病毒感染激发葡萄球菌肠毒素B介导的中毒性休克，导致小鼠肝功能衰竭、死亡。这一结果可以通过腺病毒诱导的1型免疫偏移来解释，在随后的葡萄球菌肠毒素B给药后导致过量的IFN-γ产生和IFN-γ介导的肝细胞凋亡。

Brodin表示，根据目前的情况，建议对出现急性肝炎的儿童的粪便进行持续的新冠病毒监测，并调查患儿的T细胞受体偏移和IFN-γ上调，因为这可以提供新冠病毒超抗原的证据以及腺病毒41F敏感宿主的机制。如果发现新冠病毒超级抗原介导的免疫激活的证据，则应考虑对患有严重急性肝炎的儿童进行免疫调节治疗。

仅腺病毒不足以引发健康儿童出现急性肝炎

英国是此次报告不明原因儿童急性肝炎病例最多的国家。英国卫生安全局（UKHSA）的调查信息显示：所有的患儿都进行了新冠的核酸检测，然而大部分患儿却没做血清学新冠检测。

值得注意的是，核酸检测只能确定患儿当时是否感染了新冠，而要看过往是否感染过新冠，则需要靠血清学检测。患儿还接受了腺病毒的全血检测。不过大部分患儿未做肝脏的活检。

在缺乏关键信息的情况下，英国卫生安全局便提出了以腺病毒为第一位的致病假说。英国卫生安全局还表示，英国的疫情防控可能造成部分幼儿与常见病原体的接触减少，导致其免疫系统的发育不同于新冠疫情前的同龄儿童，于是患儿被腺病毒轻而易举地击倒了。

该假说受到了医生和病毒学家的广泛质疑。其中的两大疑点：第一，为何英国患儿肝脏的活检没有发现腺病毒的包涵体；第二，患儿的腺病毒载量为何如此低，病毒样本都不足以做腺病毒全基因组检测。

对于英国目前披露的信息，瑞士日内瓦大学新发传染病中心负责人Isabella Eckerle近日表示，患有急性肝炎的儿童肝活检中未检测到腺病毒。如果是腺病毒导致的，则肝脏应该有腺病毒相关的病理学体现。

伦敦玛丽女王大学流行病学家Deepti Gurdasani也表示，英国目前还没有一名患儿肝脏活检显示存在腺病毒包涵体。如果腺病毒导致急性肝炎的假说成立，这是最基本的要求。所谓包涵体，是指病毒感染宿主细胞后在细胞内所形成的在光学显微镜下可见的小体。

内科医生、加州大学欧文分校博士Farid Jalali表示，对健康的儿童、成人来说，腺病毒一般是自限性疾病，会导致呼吸道、肠胃或者结膜炎症。但要严重到可以导致急性肝功能衰竭甚至死亡的情况，在免疫力正常人群中从未见到。这种情形发生在免疫力严重缺陷人群中，比如接受器官移植、化疗的人。

Eckerle质疑，即使英国卫生安全局提出的血液样本中检测到腺病毒，也有一个问题就是血液中的病毒载量很低。在某些病例中，患者的腺病毒DNA仅存在于全血中，而不存在于血浆中。“如果是腺病毒导致的急性肝炎，那么在肝脏中复制的病毒应该随处可见：血浆、血清、活检中都有，而不是大部分患儿只在全血中能检测到。”

事实上患儿的腺病毒Ct值都比较高，意味着病毒载量相对较低。Eckerle说这也就是为何只有部分患儿能够对腺病毒进行腺病毒基因片段检测，查出是腺病毒41型。而没有一例的病毒载量高到足以做腺病毒全基因组检测。

对此，Eckerle非常疑惑：通常导致肝炎的病毒大量存在于血液中。甲型、乙型、戊型肝炎病毒引发性临床肝炎时，病毒载量非常高：丙型肝炎的情况相对不同，但患儿都已排除丙肝病毒的可能了。其他具有肝嗜性的病毒（例如黄热病），也是病毒载量很高。临床表现明显但病毒载量低的病毒性肝炎不存在。

“从我作为临床病毒学家的角度来看，有许多方面反对腺病毒导致急性肝炎的原因。”Eckerle说，这对治疗具有重要意义。为什么？这意味着到底应该用抗病毒疗法还是免疫抑制疗法（例如皮质醇），这两种疗法会对患者的临床结局带来截然不同的影响。

可查资料显示，就以这次被高度怀疑的腺病毒41型而言，多导致肠胃炎，其主要组织嗜性是肠胃道，而不是肝脏。

在没有显示任何异常的腺病毒41型完整基因组的情况下，Eckerle表示很难相信这种病毒会突然完全改变嗜性，在免疫能力正常的儿童中引起严重的肝脏疾病，这是以前从未观察到的。