归国后，她和留学时代的友人魏道明在上海公共租界合作开设律师事务所。她也成为中国历史上第一位女性律师。1926年(民国15年)，南方政*府派的大学教授杨杏佛被上海当局逮捕之际，郑毓秀担任其辩护律师，使其获得释放。同年4月，她当选西山会议派的国民党第二届候补中央监察委员。
1927年(民国16年)4月，郑毓秀任江苏省政务委员会委员，年末成为上海临时法院院长，但未就任。她还兼上海法政大学校长。同年8月，她和魏道明结婚。1928年，她任国民政*府驻欧特使，特别负责中国和法国的双边友好事务。同年中归国，11月任立法院立法委员。其间她任民法编纂委员，在起草民法草案时特别提出增加多条女性权利保护条文。
以后郑毓秀曾任建设委员会委员、赈灾委员会委员。抗日战争爆发后，她兼教育部次长。1942年，其夫魏道明任驻美国大使，她随行赴美国。1943年她任各国援华会名誉主席。战后，她和魏道明一同回国，再任立法委员。
魏辞任台湾省政*府主席后的1948年(民国37年)末，夫妇一同移居巴西。后来因商业失败等原因，她们夫妇又一同到了美国。
晩年，郑毓秀患癌症。1959年12月16日，郑毓秀在加利福尼亚州洛杉矶市去世。享年69岁。XLW
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