毛泽东与周恩来的合作最早可以追溯到1920年代中期。在国共合作的北伐战争时期，在革命风起云涌、如火如荼的年代，毛泽东与周恩来在革命的策源地广州一见如故，便开始有所往来，从而为他们后来的长期而亲密的合作拉开了帷幕。
1930年代初期，中国共产党内盛行着把马列主义教条化，把共产国际指示和苏联经验神圣化的“左”倾思潮，毛泽东的正确主张和做法受到打击和排斥。当时，周恩来在党内和军内的地位与名望都高于毛泽东，但他在革命战争的实践中逐渐认识到毛泽东坚持的农村包围城市、武装夺取政权的道路，是中国革命的唯一出路，对毛泽东的军事才华、远见卓识深信不疑。在毛泽东身处“孤立”境地时，周恩来对毛泽东给予了深切的理解和信任，给予了热情的鼓舞和支持。从这时起，开始了他们之间的初步合作。
毛泽东与周恩来之间长期的正式合作关系是在1934年秋红军开始长征后，特别是在1935年1月的遵义会议上，周恩来以他在党内举足轻重的地位和威望，在与“左”倾教条主义者的斗争中在政治上支持毛泽东，从而确立了毛泽东在红军和党内的实际领导地位。此后，他们之间和衷共济，同喜共哀，开始了长达数十年的密切合作，广为世人所熟知和传颂。
“文革”期间相互关心情谊深厚
在“文化大革命”的动乱岁月，毛泽东对几十年和他患难与共的周恩来始终怀着深厚的情感。两位伟人互相爱护和关心，真可谓入丝入毫，点滴不漏。走进晚年，老人的悲怜晚情，催人泪下。
毛泽东和周恩来这两位老人在晚年时的关系中，常有一种揪人心扉的东西。
“九·一三”事件后，毛泽东的身体健康状况发生了一次突变。
