杨开慧选择爱人是非常认真的。据她说，看到毛泽东的许多信“表示他的爱意”，才表示同意。1920年两人返湘后，毛泽东对杨开慧仍一往情深。不过，“风华正茂”的毛泽东也是长沙城内别的才女追求的对象，杨开慧非常不安。她当时的嫂子、杨开智的妻子李一纯（后又嫁过李立三、蔡和森），直接去向毛泽东挑明杨开慧的心思。
毛泽东则说明心爱的人只有“霞姑”。据李淑一回忆，杨开慧随即收到毛泽东一首抒情的《虞美人》———“堆来枕上愁何状？江海翻波浪。夜长天色怎难明，无奈披衣起坐薄寒中。晓来百念皆灰烬，倦极身无凭。一勾残月向西流，对此不抛眼泪也无由。”
不久，二人结婚。1922年，杨开慧生下第一个儿子毛岸英。翌年，毛泽东离湘到上海工作，把已经怀上第二个孩子的妻子留在家中。
杨开慧生性要强，本想独立工作，但家中有幼儿，丈夫又忙于事业，一时不大好受，夫妻间也产生了毛泽东所讲的“误会”。在婚后第一次离别时，毛泽东写下了一首致妻子的词《贺新郎》，说明“算人间知己吾与汝”，并期待“重比翼，和云翥”。
