文化大革命期间，在江青指使下，上海的造反派指宋家是资产阶级，故把宋庆龄父母的坟墓毁坏，并对宋庆龄进行迫害，令宋庆龄的身心受到巨大伤害。在周恩来提议下，毛泽东批准了一个“一份应予保护的干部名单”，主要包括高级民主人士和国务院各部委官员，宋庆龄被列为点名保护的第一位。名单中点名的保护人物包括：宋庆龄、郭沫若、章士钊、程潜、何香凝、傅作义、张治中、邵力子、蒋光鼐、蔡廷锴、沙千里、张奚若，之后补充李宗仁。
文革结束后，她给中共中央写了一封长信，愤怒的痛斥中共建政以来特别是文革中的错误，表示自己的不满。周恩来亲自写下了一份保护名单后，在名单中身居第一位的宋庆龄免受冲击，平安渡过了这动荡的年代。
而文革期间，周恩来因积劳成疾，病倒在医院。宋庆龄则把自己家的鸽子蛋收集起来，送到周恩来那给他滋补身体。然而1976年1月8日周恩来在北京去世。得知消息后的宋庆龄在工作人员的陪伴下参加了周恩来的追悼会。
然而她这一向为受到了反动派的攻击，说她是“恩来帮”。当时的宋庆龄顿然火冒三丈，很明确的告诉他们：“说我是‘恩来帮’？我就是‘恩来帮’又怎么样？我不干了！我辞职！这么大年纪，我也该休息了吧？我回上海养老！”
