1988年，吴仪出任北京副市长，在最初的几个月里，基本都顾不上回家，她遍访30多家企业，累了就在办公室将就一宿；3年后她入主外经贸部，经常出访海外，从早忙到晚，中间留不下一点间隙，午餐有时竟只以一包泡面充饥。
在国际谈判桌上，吴仪以其机智、干练和强硬，赢得“中国铁娘子”的美誉。1991年，中美进行知识产权谈判。一开场，美国人态度嚣张：“我们是在和小偷谈判。”吴仪闻后，立即予以反击：“我是在和强盗谈判，请看你们博物馆里的展品，有多少是从中国抢来的？”她犀利的回答让对手意识到“这个女人不简单”。美国前商务部长埃文思评价她说：“她总是面带微笑，可这微笑中能让人感到她的坚强神经和工程师般的思维”。
2003年3月，吴仪当选副总理，不久SARS疫情肆虐神州，她再次临危受命，兼任卫生部部长，走到了抗击疫情的第一线。这时，距她接任副总理不到20天。吴仪坦言：“虽然我从事革命工作40年来，从未对国家说过‘不'字，可如今已是60多岁的人啦，重新去分管一个不熟悉的领域，压力不小啊！”在她的组织下，一场抗击非典的“雷霆行动”迅即展开，有效遏制了疫情。
当时流传着这样一句民谣：“有了吴仪，定能无疫！”此后，不论是盗版蔓延，还是药品安全、食品造假，只要出了问题，吴仪总会被中央委以重托，充当“救火队员”的角色。
