对于这次赴重庆谈判，毛泽东是作了最坏打算的。就在8月26日的政治局会议上，毛泽东说过，如果谈得不好，“城下不盟”，要“准备坐班房”。毛泽东还说：“重庆是可以去，必须去。领导核心还在延安，党内也不会有什么扰乱”，“因为有了里面的中心，外面也就能保得住”。（《毛泽东年谱（1893—1949）》下卷，中央文献出版社2002年版，第14页。）从毛泽东的这番话中可以感到，政治局的决定，是对刘少奇赋予重托的。毛泽东临行前，同刘少奇“整整谈了一天一夜”。（《师哲回忆录——在历史巨人身边》，中央文献出版社1991年版，第309页。）
重庆谈判结束后，毛泽东于10月11日返回延安。但由于在谈判期间精神过度疲劳，毛泽东在回延安后即住院休养治疗，直到1946年3月才开始恢复工作。刘少奇1946年3月25日在给李富春的电报中说：毛泽东身体已复原，已部分开始工作。（见《刘少奇年谱》下卷，中央文献出版社1996年版，第32页。），因此，刘少奇这次代理中央主席职务，从1945年8月下旬到1946年3月，实际有将近半年的时间。
第二次是在建国之初毛泽东出访苏联期间。
1949年12月，毛泽东受邀访问苏联。11月25日，中共中央在毛泽东主持下召开政治局会议，正式作出决定：在毛泽东访苏期间，由刘少奇代理中共中央委员会主席职务和中央人民政府主席职务。（参见《刘少奇年谱》下卷，第232—233页。）毛泽东于12月16日动身前往莫斯科，到1950年3月4日回到北京，在苏联逗留了近三个月，这期间，刘少奇集党政事务于一身，全面负起了领导责任。
第三次是在1953年年底。
这年年底，毛泽东外出到杭州主持新宪法的起草工作。在12月24日毛泽东临行前主持的中共中央政治局扩大会议上，特别作出决定：在毛泽东外出休假期间，由刘少奇代理主持中央工作。（参见《中央召开会议报告表》，见《刘少奇传》（下），中央文献出版社2008年版，第690页。）之所以把这个决定称之为“特别”，是有特定原因的。实际上，建国后毛泽东经常到外地视察工作和休息，一年中总有几个月不在北京，毛泽东每次外出，都是由刘少奇代理他的工作，这已成为党内一条不成文的规定，无需再作决定。唯有这次例外。这其中的背景就是在1953年前后发生的“高饶事件”。
